Les déterminants de P o comprennent les modifications post-traductionnelles, telles asics cumulus 18 que la phosphorylation, les mutations ou la présence d agonistes et d agonistes pharmacologiques ou endogènes.Dans certains cas, une seule modification peut affecter à la fois N et P o, par exemple une mutation ou des interactions avec le cytosquelette. De multiples conditions pathologiques sont désormais associées aux canaux Na épithéliaux (ENaC) et aux canaux ioniques sensibles aux acides (ASIC), bien que tous ne soient pas dus à l'activité hyper / hypo des canaux, mais sont simplement la réponse physiologique à un changement dans l'environnement, par exemple , ouverture des canaux ASIC en réponse à la chute du pH tissulaire, atténuant la douleur causée par l ischémie.

L'expression fonctionnelle des ENaC est également régulée par un grand nombre de protéines auxiliaires telles que le sérum et la glucocorticoïde kinase-1 (SGK1), une enzyme pluripotente qui influence la transcription et l'internalisation des ENaC (44, 238), et la vasopressine, qui a réduit la récupération cellulaire (363 Plusieurs de ces mécanismes ont été décrits en détail asics cumulus 20 dans plusieurs excellents examens récents (59, 114, 115, 135, 164, 281, 341, 360), et nous ne donnerons ici qu'un bref aperçu de ces différents systèmes de réglementation. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les pathologies dans lesquelles les ENaC et les ASIC ont été directement impliqués, et examinerons le potentiel des thérapies ciblées sur les asics ds racer ENaC et les ASIC (voir Tableau 1).

Au niveau fonctionnel, la principale différence est l activation: les ENaC sont actifs de manière constitutive ou sont modifiés par les protéases pour devenir actifs, tandis que les ASIC sont déclenchés par une chute du pH extracellulaire (219). Plus précisément, les ENaC présentent des états ouvert et fermé, Les ASIC présentent ces états avec un état supplémentaire inactivé ou désensibilisé où le canal arrête ou atténue la conduction malgré une stimulation continue par un pH bas dans le milieu extracellulaire (219, 273). Cette différence a des conséquences sur la régulation du canal, alors que le contrôle de la fonction ENaC est déterminé en premier lieu En raison du asics ds trainer nombre de canaux à la surface, le trafic peut être moins critique pour les ASIC car les canaux sont dans une certaine mesure liés.

Les études détaillant l'implication des ASIC dans ces États proviennent principalement d'études d'assimilation de gènes et d'inhibiteurs chez des modèles animaux, bien que certaines données humaines soient disponibles. Une des principales indications d'un traitement ciblé à base d'ASIC est le traitement de la douleur. des protéines ainsi que leurs courants induits par un acide caractéristiques ont été retrouvés dans de nombreuses cellules du système nerveux périphérique (219, 412). On sait également que l'acidose accompagne les états inflammatoires et douloureux, et récemment une toxine peptidique isolée du serpent corallien du Texas. , dont le venin provoque une douleur intense, s'est avéré être un agoniste des canaux ASIC1 et ASIC2 (47).

Fait intéressant, les AINS tels que l'ibuprofène et le diclofénac, qui semblent bloquer directement les ASIC, en plus de leur effet bien connu sur l'activité de la cyclooxygénase, bloquent également la douleur cutanée provoquée par les stimuli acides (214, 398). des toxines peptidiques spécifiques, la psalmotoxine (PcTx1), dérivée d'une tarentule antillaise, et APETx2, dérivée d'une anémone de mer (100, 101, 118, 119), sont des bloqueurs hautement spécifiques de ASIC1 et ASIC3, respectivement. APETx2 est un bloqueur efficace de la douleur due à l'acide arachidonique chez le rat, suggérant un rôle pour ASIC3 dans la médiation de la douleur due à l'inflammation.

Il est important de noter que ce composé augmente asics duomax la sensibilité au pH de ASIC3, de sorte que ce canal s active à pH élevé (H [bas]), en présence d acide arachidonique (99). En revanche, PcTx1, qui bloque la douleur et active la voie de l enképhaline lorsque injecté par voie intrathécale (272), était beaucoup moins efficace pour bloquer la douleur aiguë (99), mais l'ASIC1 pourrait jouer un rôle dans la formation de canaux hétéromères ASIC 1 3 non sensibles à cette toxine (98) .ASICs ont également été impliqués dans les sensations de douleur provenant des muscles squelettiques et des articulations, du cS
ur, des poumons et du tractus gastro-intestinal.